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揭示丙酮酸激酶M2磷酸化組蛋白H3并促進腫瘤生長的分子機制
更新時間:2012-09-11   點擊次數:1731次

         一項刊登在8月16日的雜志Cell上的一篇研究報告中,來自田納西大學的研究者表示,一種供給癌細胞營養的代謝類蛋白質也可以通過松弛DNA盤繞形成染色體的包裝來激活腫瘤促使基因的表達。通過在多形性膠質母細胞瘤小鼠模型中進行研究,研究者揭示了丙酮酸鹽激酶M2(PKM2)可以通過影響組蛋白來促進腫瘤細胞生長。通過對85位膠質母細胞瘤患者分析揭示了細胞核中高水平PKM2的表達和H3的磷酸化和其壽命縮短明顯相關。另一項分析表明,H3的高水平磷酸化和腫瘤高發相關。組蛋白H3-T11位磷酸化對于指示預后標記物以及使用抑制PKM2療法具有潛在的價值。PKM2在有氧發酵過程中非常重要,在這個過程中,葡萄糖可以產生能量供給癌細胞。研究者同時也檢測了PKM2的轉錄以及激活其它基因的角色。

         一切均源于EGFR 當細胞膜上的表皮生長因子受體(EGFR)被生長因子激活之后,PKM2蛋白會移動到細胞核中,在那里其結合到基因的啟動子區域,轉錄因子也可以吸附至基因的啟動子區域來激活基因的表達。癌細胞其表面有高水平的EGFR,通過EGFR來將生長信號從細胞表面傳遞至細胞內部,同時EGFR也是某些癌癥藥物的潛在靶點。研究者進行了一系列實驗揭示了以下結果:(1)EGFR激活后,PKM2可以結合至組蛋白H3上,并且吸附至T11位的磷酸基團上。(2)另外一種來自于基因CCND1和MYC的蛋白質,稱為組蛋白脫乙酰基酶3(HDAC3),其可以激活基因的表達。(3)一旦HDACs基因缺失,組蛋白H3便會會的乙酰基基團,其將協助激活基因的表達。(4)只有當H3被PKM2磷酸化之后,這一系列事件才會發生。

        通過抑制磷酸化可以組織小鼠腦瘤的形成。CCND1可以表達蛋白質細胞周期蛋白d1,在癌癥細胞中,MYC基因經常會發生突變,導致Myc的高表達,隨之會引發其它基因的上調。 使用重建組蛋白H3來使得EGFR誘發的膠質母細胞瘤小鼠模型實驗中,研究者使用正常小鼠和通過PKM2抑制磷酸化造成H3-T11A突變的小鼠來進行研究,研究者發現正常小鼠腫瘤產生的尺寸為40立方毫米,而T11A無功能或者無磷酸化的小鼠不會產生腫瘤。研究者的研究揭示了,PKM2作為組蛋白激酶,可以直接調節基因的轉錄以及控制細胞周期的進行,并且可以控制癌細胞的增殖。相關研究由國立衛生研究院和國立癌癥研究所提供支持。
染色體的形成是DNA是通過盤繞在組蛋白上而形成,研究者發現了PKM2可以在組蛋白H3的特殊位點T11處標記其磷酸基團。 H3如果不發生磷酸化作用 便不會產生腫瘤 磷酸化可以導致腫瘤促使基因的激活,增加腫瘤細胞的再生以及腫瘤的形成速度。如果H3不進行磷酸化,便不會產生腫瘤,這對于膠質母細胞瘤的形成至關重要。

 

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